崇祯七年（1634年），高迎祥、李自成、张献忠联合各路大小农民军由楚入蜀，陷夔府、剑州，又屠巴州及通江、开县等地。巡抚刘汉儒、总兵张尔奇带领官兵阻击，将其撵回陕西。张、李流窜于陕南一带。1635年，李自成从车厢峡被困逃脱之后，纠结罗汝才、老回回、摇黄等十三家会于荥阳，称“十三家支党”。专在四川巴山、湖北、安徽、江西一带为患。
同年，张献忠率一部屠戮安徽凤阳后，至四川泸州，围泸州城，裸妇女数千人置城下，有稍微不从或感到羞愧的都杀掉。
崇祯十年（1637年），李自成在汉中兵败于洪承畴，与混天星等从陕西凤翔入川。一支队伍由浅滩涉嘉陵江，陷昭化，越潼川，攻下金堂。另一支则攻下剑门、梓潼、绵州、绵竹、温江，焚毁新都，围成都二十日不下。此次出入四川三月，陷州县三十六所。所过之处，腥风血雨，伏尸千里，天地为昏。“有对父淫女而杀者，有缚夫淫妻而杀者，有预少孕妇男女剖验以为戏者，有掷孺子于油锅观其跳跃啼号为乐者，有刳生人腹实以米豆牵群马而饲之者。获逃者必人人加刃而后磔之。”（《蜀龟鉴》）
此时的张献忠正在湖广与四川交界一带肆虐。其间被明将左良玉、阁部杨嗣昌先后追剿，达数年之久。崇祯十五年（1642年），张献忠陷泸州，杀掠盘据数月，再奔安徽界。
崇祯十七年（1644年）六月，张献忠率部攻浮图关。因阁部督师杨嗣昌刚愎自用，轻敌失策，居然在军旅途中同文士饮酒赋诗，进退无据。加上巡抚邵捷春用人软弱不当，使军事要隘失守。张献忠陷重庆，将瑞王、巡抚陈士奇等官员杀尽，再一路攻城略地，从川东杀向川西，于八月初九破成都，纵兵屠城三天。十月十六日，张献忠称帝，改号大顺元年。
从崇祯元年（1628年），张献忠同李自成延安起事，到张攻陷四川建立大西国政权，再到顺治三年（1646年）兵败亡于西充，以及后来其残部在川东、贵州一带盘桓，寇掠祸害。他们的军队到底杀了多少人？历史上恐怕永远无法准确统计，明史上称有六十多万。只看他们的铁蹄横扫四川前后四五十年，祸遍巴蜀。“举兵不当，被患无穷”（董仲舒《春秋繁露》），使物力丰饶的天府之国，变为百里人烟俱灭，莽林丛生、狼奔豕突之地。战乱使百姓弃田舍逃亡，在战祸最烈的十来年间，稼穑不生，颗粒无收，造成人相食。因此川人死于饥馑、瘟疫者又倍于刀兵。这对当时的社会生产力带来了毁灭性的破坏，造成历史的大倒退。据有关专家考证，平定乱局后，直至顺治十八年（1661年），清代第一次户籍清理，四川省仅有八万人左右。而明末崇祯以前，蜀中人口是三百万以上。以后一百来年中，康乾时从湖广移民填四川，正缘此而来。
