组合药物接受测试
接受测试的首批组合药物之一由两种免疫疗法——易普利姆玛和纳武单抗组成。尽管两种药物的目标相同，即令T细胞静默，但它们发挥作用的方式并不相同：CTLA-4防止T细胞的激活；PD-1的作用则是一旦这些细胞浸润到肿瘤及其环境中，便阻拦它们。用阻拦两种蛋白的化合物治疗小鼠，也会产生发炎更严重的肿瘤。“人们有理由认为，如果你能同时阻拦两者，T细胞将更容易杀死肿瘤。”纪念斯隆·凯特琳癌症医院肿瘤学家Michael Postow表示。
易普利姆玛和纳武单抗能共同将晚期黑色素瘤患者的反应率从仅使用易普利姆玛的19%提高到58%。Postow表示，虽然和单独利用任何一种药物相比，该组合药物产生了更加危险的副作用，但内科医生正在学习如何治疗免疫疗法带来的反应。
通常，在被单独服用时，易普利姆玛并不能帮助肺癌患者，但如今研究人员正利用纳武单抗进行测试。Garon介绍说，正常情况下，他们并不用费心研究一种涉及到单独服用并没有效果的药物的组合。
他同时表示，新的方法正在免疫学领域打下根基，但一些研究人员担心，这项努力会被浪费。科学家还在将其他检查点蛋白如TIM-3 和LAG-3的抑制剂同阻拦PD-1的检查点抑制剂结合进行测试。
研究人员长期追寻但被临床试验中的反复失败所累的癌症疫苗或许也将迎来复兴。目前，已出现了20多种利用检查点抑制剂的癌症疫苗试验。
一些颇有前途的药物组合已被意外获得的临床观测结果发现。约翰斯·霍普金斯大学的研究人员开展了可改变染色体上化学标签的表观遗传药物试验。他们将未对药物产生反应的少数肺癌患者转到一项纳武单抗的临床试验中。其中5人产生了反应，这比预期的比例高很多。此项发现成为一项于2013年启动、目前正在进行中的临床试验的“种子”。这项试验旨在研究表观遗传药物和免疫疗法的组合。目前，临床前的工作已提供了表观遗传药物能影响免疫反应的证据。
或能带来真正的进步
Wolchok表示，这些偶然获得的观察结果或能带来真正的进步。“我们赶上了一波热潮。”不过，从这些组合中汲取最多的经验将需要更加精心设计的临床前研究，以支撑人类研究。正如对组合化学疗法的关注推动了儿科白血病治疗的进步，现有的狂热将需要精心的谋划，以研究疗法的正确配对和时间设置。
另一类被称为靶向治疗的药物，也从免疫疗法中受到极大的推动。这些靶向带有特定突变蛋白的药物被拥有这些突变的患者服用时产生了很高的反应率，但肿瘤经常发展出对这些药物的抵抗力并且卷土重来。研究人员推断，将靶向治疗和检查点抑制剂配对，能同时产生高的反应率和持久的病情缓解。
最早出现的针对黑色素瘤的靶向疗法之一是一种针对能驱动肿瘤生长的BRAF蛋白中特定突变的抑制剂。不过，当实验参与者表现出可能的肝脏损伤迹象时，将这种药物同易普利姆玛相结合的早期尝试被放弃。没有人受伤，但对于一些人来说，这是一个关于药物组合会产生不期而至的副作用的重要提醒。“对于我们来说，这是一个很好的教训。”Wolchok表示，“它并不像我们想象的那么简单。”
安德森癌症中心癌症研究人员Jennifer Wargo认为，在临床试验期间仔细关注样本采集，将帮助科学家及早地捕捉到毒性问题。“我们仅研究临床终点，这是错误的。”Wargo说，“对于如何运行这些试验，我们需要变得更加聪明。”
在最新一次试验中，Wolchok想将免疫疗法同一种靶向细胞通路的药物结合起来。一些癌症细胞利用该通路维持着快速分裂。该通路受到MEK蛋白的调控，而拥有这种通路中突变的恶性肿瘤，治疗起来将极其困难。
不过，该通路对T细胞的发育也至关重要，因此Wolchok正致力于判定治疗的恰当时机。一种方法是利用MEK抑制剂将小鼠体内的肿瘤静默，并且释放抗原。随后，他将在加入免疫疗法前等待T细胞反应的复原。“你想要确保在关掉这一信号通路的同时，不会将免疫系统激活。”
Garon以乐观的态度观察着此类试验，但他同时意识到，关于这些药物组合将表现得多好可能存在限制。他从一种来自早些年的药物中看到了警世故事。该药物主要对拥有EGFR蛋白中突变的人群起作用。研究人员花费10年时间，试图寻找能将未出现反应的病人转变成应答者的药物。“现在很清楚的是，可能并没有此类抗原。”Garon说，“我希望我们将不会重复同一种应答，但我们不得不非常谨慎地观察获得的数据。”（来源：科学网）
