作为国内知名大导演，虽然事业稳中有升，赚钱也不少，却备受白癜风困扰，与妻子徐帆结婚多年，至今没有生孩子，有称徐帆曾想生孩子，但担心冯小刚的白癜风会遗传给孩子，所以干脆放弃了生育。2007年4月，冯小刚在宣传电影《夜宴》时，左手的白癜风症状被发现，第二天华谊老总王中磊也曾证实：“他的确有白癜风，已经很长时间了。”但幸好白癜风病不影响冯小刚的健康，患病后仍然一直坚守在工作岗位上。
早在2010年7月18日，冯小刚也曾在微博回应其对白癜风病情的看法，幽默大度的他在感谢群众送上祖传秘方之余，还不忘自我解嘲称“常遇热心人苦口婆心劝我治疗脸上白癫疯且免费献出祖传密方，在此一并叩谢。这病在下就惠存了。 不是不识好歹，皆因诸事顺遂，仅此小小报应添堵远比身患重疾要了小命强。这是平衡。也让厌恶我的人有地放矢出口恶气。再者既便治愈，我也变不成吕布黄晓明，顶多就一不用打底色的杜月笙。”微博发出后，绝大多数网友都被他的真诚和幽默打动，并劝冯导多多注意身体。
